El territorio que hoy ocupa el Municipio de Quetzaltenango fue originalmente habitado por los Mames, según lo refiere el Titulo Real de don Francisco Ixquín Nehaib (1558); los Mames le denominaron al lugar Cunahá, o Culajá, que significa “garganta de agua”. Luego, en el Siglo XV los k’iche’ les invadieron y obligaron a abandonar el lugar, refugiándose los Mames en lo que hoy es San Marcos y Huehuetenango. Los k’iche’, una vez instalados denominaron al territorio como Xelahuh o Xelahuh Quiej, nombre que hace referencia a Xe-lajuj Noj, palabra compuesta por el prefijo “Xe” que significa “debajo de”, y “Lajuj Noj”, denominación con que se conocía al volcán que explotó en el año 1785, y que hoy conocemos como Cerro Quemado, situado muy cercano a la Pedrera en la salida hacia Almolonga.
El 15 de mayo de 1524 Pedro de Alvarado “funda” el pueblo en el lugar que hoy ocupa la Villa de Salcajá, asignándole el nombre náhuatl de Quetzaltenango, que significa “en las murallas del Quetzal”. El pueblo es trasladado 4 años más tarde a su sitio actual, según relato del cronista Francisco Vázquez. En el año 1572 la población era de 1,000 habitantes, según informe de Juan de Chávez, encomendero encargado de trasladar los tributos a la Real Corona.
El territorio de la actual Quetzaltenango fue sede de grandes señoríos K’iche’ y Mames, por lo que en el momento de la conquista los españoles encontraron una alta densidad poblacional con niveles de desarrollo relativamente elevados; por ello la resistencia fue feroz, como se relata en la batalla de los Llanos del Pinal en febrero de 1524 en la cual murió el legendario Tecún Umán y con ello dio inicio la derrota de los k’iche’. Inmediatamente después se instaló el régimen colonial en Quetzaltenango, siendo una de las zonas más azotadas por el efecto de las reducciones de los “pueblos de indios”, así como de los repartimientos que desarraigaron a numerosas familias de sus comunidades originales.
Durante el periodo colonial hubo fuertes tensiones sociales en Quetzaltenango entre maceguales (indígenas pobres) que se oponían a los tributos, y los representantes de la colonia, apoyados por algunos indígenas que ostentaban cargos dirigenciales.
En el siglo XVIII Quetzaltenango formaba cabecera de corregimiento, oficializándose el Ayuntamiento de la Ciudad por Real Cedula del 24 de diciembre de 1805, nombrándose entonces como su primer Alcalde al señor Francisco de Gregorio y Pinillos. Quetzaltenango fue elevada a Ciudad según Decreto 69 de la Asamblea el 29 de Octubre de 1825 a propuesta de don Juan José Flores, hermano de Cirilo Flores quien fungiera provisionalmente como Jefe del Estado de Guatemala (en tiempos de la Federación de Estados Centroamericanos), ante la ausencia del Jefe de Estado Juan Barrundia. Cabe recordar que, a partir del 21 de abril de 1825, poco después de la ruptura de la alianza con el Imperio mexicano de Agustín de Iturbide se formó la Federación de Estados de Centroamérica, siendo su primer presidente don Manuel José Arce y su vicepresidente don Mariano Beltranena; y fungiendo como Jefe de Estado de Guatemala desde el 1 de octubre de 1824 don Juan Barrundia, liberal y hermano del Prócer de la Independencia don Francisco José Barrundia.
Por divergencias de criterio, liberales contra conservadores, el presidente Manuel José Arce mandó apresar al Jefe del Estado de Guatemala don Juan Barrundia el 7 de septiembre de 1826, asumiendo la Jefatura de Estado don Cirilo Flores, quetzalteco, quien ante la amenaza de invasión por parte de Arce decidió trasladar el gobierno a Quetzaltenango, en donde el 10 de octubre del mismo año fue linchado por una turba enardecida que, se dice, fue instigada por conservadores.
El sitio que hoy ocupa la Ciudad de Quetzaltenango ha sido habitado por más de 1,000 años, aun cuando no se han encontrado vestigios arqueológicos importantes que evidencien esta larga historia, seguramente porque no se ha hecho un trabajo de arqueología profesional.